1748 kam er abermals nach Wien, um hier am 14. Mai anlässlich des Geburtstages Maria Theresias die vom Hof in Auftrag gegebene Oper "La Semiramide riconosciuta" (Libretto Pietro Metastasio) aufzuführen.
Er heiratete 1750 in der Kirche St. Ulrich und ließ sich ab 1752 ständig in Wien nieder. Nun folgten Glucks erfolgreichsten Jahre mit den Opern "Issipile", "La Clemenza di Tito" und "Le cinesi". 1774 wurde ihm der Titel "K.k. Hofcompositeur" verliehen, womit ein jährliches Gehalt von 2.000 Gulden verbunden war. Der Grund für seinen Erfolg in Wien waren seine Reformopern "Orfeo ed Auridice", "Paride ed Elena" sowie seine komischen Opern "Don Juan" und "Semiramis", mit denen er die bisherigen italienischen und französischen Opernkonventionen zu überwinden verstand. Es folgten seine Werke "Armida" (Uraufführung in Paris) sowie die im Theater an der Wien uraufgeführten Opern "Il parnasso confuso", "Telemacco" und der Prolog zu "Iphigenia in Tauride".
1768 kaufte Gluck nach seinem Erfolg mit der Oper "Alceste" das Haus in St. Marx, das sich an der Stelle der heutigen Anschrift Rennweg 93 befand.