Karadzic entwickelte sich zum Sprachforscher und sammelte Märchen, Sagen sowie Liedtexte in serbischer Sprache. Er heiratete die Landstraßerin Anna Kraus in der Rochuskirche und übersiedelte dann ins "Spiegelmacherhaus" Siegelgasse 1, wo er an der Reformierung des serbischen Alphabets und seinem berühmten Wörterbuch - Serbisch, Deutsch, Latein - arbeitete. Hier übersetzte der Wissenschafter auch das Neue Testament ins Serbische.
Im Zuge seiner sprachwissenschaftlichen Tätigkeit stand er mit dem deutschen Philologen Jakob Grimm (1785-1863) in engster Verbindung, der Vuks Liedersammlung rezensierte und das Vorwort zur deutschen Ausgabe der serbischen Volksmärchen verfasste.
Karadzics Tochter Wilhelmine Vukomanovic Karadzic (1828-1894) war nicht nur eine enge Mitarbeiterin ihres Vaters sondern wurde schließlich eine gefragte Malerin.