Molekulare Momentaufnahme deckt die Mechanismen der RNA-Interfrenz auf.

Wissenschaftlern zufolge liefert die Darstellung eines Bakterienproteinkomplexes, der RNA-Moleküle selektiert und schneidet - und dabei Gene stummschaltet -, neue Einsichten in den Prozess der RNA-Interferenz (RNAi). Die Darstellung ist die erste, die das so genannte Argonaute-Protein einfängt, während es an das Templat bindet, das als Guide dient, und den RNA-Abschnitt, der das Ziel darstellt.

Wissenschaftler nutzen RNAi, um die Expression bestimmter Gene zu blockieren, und es besteht die Hoffnung, dass sie im Kampf gegen Erkrankungen eingesetzt werden kann. RNAi tritt zur Regulation der Genexpression und Kontrolle viraler Infektion auch natürlich auf, Wissenschaftler bemühen sich jedoch derzeit noch zu enträtseln, wie genau der Prozess aufläuft. Diese Details zu verstehen, sagen sie, könnte helfen, den therapeutischen Nutzen dieses Prozesses zu verbessern.

Klar ist, dass Argonaute eine Schlüsselrolle bei der RNAi spielen. Bei Säugetieren bindet Argonaute2 an RNA-Template, so genannte "Guides". Der Guide wiederum bindet an RNA-"Ziel"-Moleküle mit einer komplementären Sequenz, wodurch der Guide in der Lage ist, die Ziel-RNA zu schneiden und sie als Vorlage, von der Proteinsequenzen abgelesen werden, unnutzbar zu machen.

Leider lassen sich Argonaute von Säugern nur schwer in Zellkulturen herstellen und sie gehen nicht gänzlich in Lösung über: zwei Vorbedingungen für Strukturstudien.

Dasselbe, aber anders

Der Biochemiker Thomas Tuschl von der Rockefeller University in New York und seine Kollegen entschieden daher, das Argonaute-Protein von Thermus thermophilus zu untersuchen, einem Bakterium, das sich in Lüftungsschächten findet. Der T. thermolius-Argonaut ähnelt strukturell Säuger-Argonauten, bindet jedoch effektiver an DNA-Guides als an RNA-Guides. Die Wissenschaftler entschieden, die Struktur herauszuarbeiten, während das Protein sowohl an den DANN-Guide als auch das RNA-Ziel bindet. Ihre Arbeit wurde in Nature veröffentlicht (1).

Das Team entdeckte, dass der Komplex eine offenere Form annahm, als es bei Argonaute-Strukturen beobachtet worden war, die lediglich an DNA banden (2). Die Forscher gehen davon aus, dass das Protein und sein DNA-Guide einfacher an RNA binden, wenn zwei Regionen des Proteins sich aufspreizen und so einen Kanal eröffnen, an den RNA binden kann.

Die Wissenschaftler waren überrascht zu sehen, dass in vielen Fällen DNA-Guide und Argonaute an die Ziel-RNA binden und sie schneiden, auch wenn auf dem RNA-Strang eine Mutation vorliegt.

"Das war ein wenig unerwartet", sagt Tuschl. "Selbst in den für die Erkennung kritischen Regionen konnte sich [der Prozess] einfach an Nichtübereinstimmungen in der Ziel-RNA anpassen." Tuschl erklärt, dass auch Wissenschaftler, die natürlich vorkommende RNA-Moleküle, die die Genexpression regeln, untersuchten, beobachtet haben, dass Ziel- und Guide-Sequenz nicht immer perfekt übereinstimmen müssen, damit Slicing möglich ist.

Obwohl einige Bakterien genau wie T. thermophilus Argonaute produzieren, fehlen ihnen Proteine, die charakteristisch für RNAi sind. Das führte zu der Frage, was bakterielle Argonauten tatsächlich tun.

"Was wir wirklich herausfinden müssen ist, in welchem Maß diese Struktur widerspiegelt, was wir bei Säugern entdeckt haben", sagt der Biochemiker Philip Zamore von der University of Massachusetts Medical School in Worchester, der die neue Struktur einen "enormen Schritt vorwärts" nennt.

Im Moment, so Zamore, werden Wissenschaftler das System eifrig nutzen, um Wege zu ergründen, RNAi zu optimieren. "Sie werden wissen wollen, wie wir diese Struktur nutzen können, um short infering RNA [siRNA] zu modifizieren", sagt er, "und Vorteile aus chemischen Features ziehen, die in der Natur nicht verfügbar sind, die wir jedoch in Therapien integrieren könnten."

(1) Wang, Y. et al. Nature 456, 921-926 (2008). (2) Wang, Y., Sheng, G., Juranek, S., Tuschl, T., Patel, D.J. Nature 456, 209-213 (2008).

Dieser Artikel wurde erstmals am 17.12.2008 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/news.2008.1318. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd

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